[이데일리 이소현 기자] KAIST 연구진이 약물이 단백질에 단순히 결합하는지 여부를 넘어 실제로 단백질 기능을 활성화하는지까지 예측할 수 있는 인공지능(AI)을 개발했다. 이번 연구로 단백질 내부에서 신호가 전달되는 경로까지 보여줘 신약 개발에 도움이 될 것으로 기대된다.

이관수(오른쪽) 바이오및뇌공학과 교수와 손효진 박사과정생이 약물이 단백질에 결합한 뒤 몸 안에서 신호가 어떻게 전달되고 실제로 작동하는지까지 예측하는 AI 모델을 개발했다.(사진=KAIST)

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KAIST는 바이오및뇌공학과 이관수 교수 연구팀이 대표적인 신약 표적 단백질인 G-단백질 결합 수용체(GPCR)에 대해 후보 물질이 실제로 단백질을 활성화하는지까지 예측하는 인공지능 모델 ‘GPCRact(지피씨알액트)’를 개발했다고 8일 밝혔다.

단백질은 약물이 결합하면 구조가 변하고, 그 변화가 단백질 전체로 전달되면서 기능이 활성화되거나 억제된다. 다만 기존 AI 기술은 약물과 단백질의 결합 여부나 결합 구조를 예측하는 수준에 머무르는 경우가 많았다.

대표적으로 AlphaFold 3는 약물-단백질 결합 여부와 결합 부위의 3차원 구조 예측에는 성공했지만, 약물 결합 이후 단백질 내부에서 신호가 어떻게 전달되고 기능 변화로 이어지는지까지는 예측하지 못했다.

연구팀이 개발한 GPCRact 연구 이해를 돕는 AI생성 이미지(사진=KAIST)

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연구팀이 개발한 GPCRact는 약물 작용 과정을 두 단계로 나눠 AI가 학습하도록 설계한 것이 특징이다.

먼저 약물과 표적 단백질의 결합 단계를 분석한 뒤, 이후 단백질 내부에서 발생하는 구조 변화와 신호 전달 과정을 별도로 학습하도록 했다.

특히 단백질의 3차원 구조를 원자 단위 그래프로 표현하고, 중요한 신호 전달 경로를 학습하기 위해 ‘어텐션 메커니즘’을 적용했다. 이를 통해 AI가 약물 결합 신호와 함께 단백질 내부의 신호 전파 경로를 파악해 단백질 활성 여부를 예측할 수 있도록 했다.

연구 대상인 GPCR은 세포 표면에서 외부 신호를 받아 세포 내부로 전달하는 역할을 하는 단백질이다. 인체에는 약 800여 종이 존재하며, 현재 시판되는 약물의 약 30~40%가 GPCR을 표적으로 하는 것으로 알려져 있다.

GPCR은 심장 박동, 혈압 조절, 통증 감지, 면역 반응, 감정 조절 등 다양한 생리 기능에 관여하는 핵심 단백질이다. 다만 약물이 단백질에 결합했다고 해서 항상 원하는 기능이 작동하는 것은 아니며, 결합 이후 단백질 내부에서 일어나는 구조 변화와 신호 전달 과정이 실제 작용 여부를 결정한다. 이러한 과정을 ‘알로스테릭 신호 전파’라고 한다.

GPCRact 인공지능 모델의 약물 활성 예측 및 기전 해석 모식도(사진=KAIST)

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연구팀은 이번 모델이 단순히 활성 여부만 제시하는 데 그치지 않고, 예측의 근거가 되는 단백질 내부 핵심 신호 경로까지 함께 제시한다는 점에서 기존 ‘블랙박스 AI’의 한계를 보완했다고 설명했다. 연구자가 결과를 해석하고 검증할 수 있어 신약 개발의 신뢰성과 효율성을 동시에 높일 수 있다는 것이다.

이관수 교수는 “알로스테릭 구조 변화는 약물이 단백질의 한 부분에 결합했을 때 그 영향이 내부로 전달돼 다른 부위의 기능까지 바뀌는 현상”이라며 “이 작동 원리를 딥러닝에 반영한 것이 이번 연구의 핵심”이라고 말했다. 이어 “앞으로 다양한 단백질로 확장하고, 세포와 인체 반응까지 예측하는 기술로 발전시키겠다”고 밝혔다.

이번 연구에는 손효진 박사과정생이 제1 저자로 참여했으며, 연구 결과는 생물정보학 분야 국제 학술지인 브리핑스 인 바이오인포매틱스(Briefings in Bioinformatics)에 지난 1월 15일자 게재됐다.