[아이뉴스24 정종오 기자] 국내연구팀이 새로운 간암 치료 표적을 제시해 관심을 끌고 있다.

한국과학기술원(KAIST, 총장 이광형)은 의과학대학원 정원일 교수 연구팀이 종양 관련 대식세포(Tumor-associated macrophage, TAM)와 간 성상세포(Hepatic stellate cell; HSC)의 대사성 상호작용을 통한 세포독성 CD8+ T세포의 증식 억제를 간암 병인 작동원리로 규명하고 이를 새로운 간암 치료 표적으로 제시했다.

정원일 교수 연구팀은 대식세포 침윤에 중요한 역할을 하는 신호 전달 분자인 CX3CR1 케모카인을 발현하는 특정 종양 관련 대식세포가 섬유화로 진행된 암 주변 조직 내로 이동해 활성화된 간 성상세포와 상호작용함을 확인했다.

간암 환자의 간 조직을 이용한 단일세포유전체 분석에서 CX3CR1과 ARG1을 발현하는 대식세포 군집을 특정하고 해당 대식세포가 활성화된 간성상세포와 근접해 상호작용함이 확인됐다. CX3CR1이 결손되면 간내 대식세포의 수와 종양 발생이 감소했다. [사진=KAIST]

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이때, 활성화된 간 성상세포에서 분비되는 레티노익산이 종양 관련 대식세포의 아르기나아제 1(Arginase-1, Arg1) 발현을 유도해 아르기닌의 대사를 촉진함으로 세포독성 CD8+ T세포의 증식이 억제되며 간암 발병이 촉진됨을 알아냈다.

간암 환자의 간 조직을 이용한 단일세포 유전체 분석에서 종양 미세환경 내 CX3CR1과 Arg1을 발현하는 특정 대식세포 군집을 발견하고, 해당 특성을 가진 대식세포들은 활성화된 간 성상세포와 근접해 있음을 확인했다.

CX3CR1이 결손된 쥐에 발암물질(diethylnitrosamine, DEN)을 이용해 간암을 유발했을 때 암 주변 조직으로 이주한 종양 관련 대식세포의 수가 감소하고 종양의 발생 또한 눈에 띄게 감소한 것을 연구팀은 확인했다.

암이 발병할 때 종양 미세환경 내에는 다양한 면역세포들이 존재하고 있고, 특히 세포독성 CD8+ T세포는 항암 면역반응을 일으켜 종양 발생을 억제한다.

CD8+ T세포의 증식에 필요한 아르기닌이 대식세포의 Arg1으로 인해 고갈되면 CD8+ T세포 군집 감소와 이에 따른 항암 면역반응 감소로 종양 발생이 유도된다.

이러한 대식세포의 Arg1 발현은 근접해 있는 간 성상세포 유래 레티노익산으로 유도된다. 쥐의 간 성상세포 내 레티놀 대사를 억제했을 때 간암이 호전된 것을 연구팀은 확인했다.

연구팀은 이번 연구를 통해 간암 종양 미세환경 내 면역세포와 비실질 세포인 간 성상세포의 상호작용 기전을 대사적 측면에서 최초로 밝혔다. 이를 억제하면 간암이 호전됨을 통해 간암 치료의 새로운 전략으로 제시했다.

KAIST 의과학대학원 정종민 박사와 최성은 박사과정이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구(논문명: CX3CR1+ macrophages interact with hepatic stellate cells to promote hepatocellular carcinoma through CD8+ T cell suppression)는 국제 학술지 ‘간학(Hepatology)’ 7월 19일 자 온라인판에 실렸다.

/정종오 기자(ikokid@inews24.com)

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